Resident Evil Zero, Resident Evil’in en zorlu açılış sahnelerinden biriyle başlar ve zombileşmiş sülükler ve oyuncuyu yiyip anında oyun sonu yapan devasa kurbağalar gibi sinir bozucu ve korkutucu düşmanların eklenmesiyle devam eder.
Resident Evil Zero'nun "zap" partner sistemi, oyuncunun istediği zaman Rebecca ve Billy Coen arasında geçiş yapmasına olanak tanır, ancak bu anlarda diğer karakter hala savunmasızdır.
Bu, strateji ve kaynak yönetiminde zorlayıcı bir egzersize dönüşür, ancak basit bir yapay zekâ, diğer partnerin tamamen çaresiz olmamasını sağlamakta yardımcı olabilir.
