Resident Evil 4’ün başarılı formülü üzerine inşa edilen bu oyun, ana karakter olarak Chris Redfield’in uzun zamandır beklenen dönüşünü müjdelemesine rağmen, Capcom tarafından pek dikkate alınmamıştır.
Hızlı zaman olaylarına verilen vurgu, bazı oyuncuları rahatsız etmiştir, ancak oyunun en büyük değişikliği, kooperatif oynanışa, paylaşılan cephane ve kaynak yönetimine odaklanmasıdır.
Resident Evil 5’te zorluk seviyesini belirleyen ana faktör, oyunun bir başka insan oyuncu ile kooperatif modunda mı yoksa oyuncunun bilgisayar kontrollü Sheva Alomar ile mi oynandığıdır.
