Serinin sabit kamera açılarını terk edip hayatta kalma korku yapısına aksiyon unsurları eklemeye başladığı ve bu yeniliğin 2005 yılında çığır açıcı olduğu önemli bir dönüm noktasıdır.
Resident Evil 4, Leon S. Kennedy’yi geri getirirken, daha gelişmiş bir enfeksiyon olan Las Plagas’ı tanıtır.