Arkady ve Boris Strugatsky'nin Roadside Picnic adlı romanına dayanan oyun, aynı olay örgüsünü takip eder.

Roadside Picnic dünyasında, altı küçük kasaba gizemli bir uzaylı ırkının ilk teması sonrası karantina altına alınmıştır.

S.T.A.L.K.E.R.'da ise bu gizemli olay, Çernobil bölgesinde yeniden meydana gelir.

Oyuncular, suçlular ve maceraperestlerin yaşadığı bu karantina bölgesinde hayatta kalmaya çalışır.