Once Human, oyuncuları kıyamet sonrası bir gelecekte geçen açık dünya oyununa bırakıyor.

Oyuncular, "Starfall" olarak bilinen bir olay sonrasında dünyayı istila eden korkutucu canavarlara karşı hayatta kalmak ve çevrelerindeki dünyayı öğrenmek için diğer oyuncularla bir araya gelebilirler.

Starfall sırasında, dünyaya "Yıldıztozu" (Stardust) adı verilen bir yabancı madde bulaşmış ve bu da çoğu canlıyı "Sapmalar" (Deviations) adı verilen varlıklara dönüştürmüştür.

Oyuncu ise amnezi ile uyanır ve kısa süre sonra "Meta-İnsan" olduğunu, yani Yıldıztozu'nu kontrol edebilme gücüne sahip olduğunu öğrenir.